A ordem das Santas Casas de Misericórdia foi então instituída em Portugal, pela Rainha Leonor de Lancastre, no ano de 1498. Sua finalidade era ajudar a resolver os graves problemas de assistência e saúde existentes em Lisboa. Foi o início de uma das mais significativas obras filantrópicas que o mundo viria a conhecer.
Em 15 de agosto de 1498, foi fundada a primeira Irmandade de Misericórdia de Lisboa, sob os cuidados de D. Leonor. No dia 15 de setembro, a Irmandade recebia o Compromisso (Estatuto), que foi o primeiro regimento da Misericórdia, assinado pela Rainha viúva e por El-Rei Dom Manuel I, com o apoio do Frei Miguel de Contreras. O
principal objetivo da prática de obras de caridade dividia-se em 4 grandes ramos: tratar os enfermos, patrocinar os presos, socorrer os necessitados e amparar os órfãos.
Após nove anos da morte de D. Leonor, em 1525, inaugurava-se o primeiro Hospital da Misericórdia ou Hospital de Todos os Santos, em Lisboa (1534).
A criação de Misericórdias, estimulados por D. Manuel e seus sucessores,
repercutiu e se espalhou por Portugal, Brasil, África, Índia, Japão, Arábia, Pérsia, Indochina, China e Indonésia, assumindo muitas das obrigações sociais do Estado.